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Rückschläge im Kampf gegen Alzheimer

Forscher wollten eigentlich die Ursache von Alzheimer behandeln. Doch das ist schwieriger, als sie dachten.

Noch vor zwei Jahren äusserten sich die Wissenschaftler geradezu euphorisch, wenn es um zukünftige Therapien für Alzheimerkranke ging. Doch diese Zeiten sind vorbei. Von der letzten grossen Alzheimer-Konferenz in Chicago ist Reto W. Kressig «ernüchtert» heimgekommen. «Die neuesten klinischen Resultate waren wirklich enttäuschend», sagt der Chefarzt an der Memory Clinic des Universitätsspitals Basel. Viele der neuen Substanzen hätten sich bei den ersten Tests mit Patienten nicht oder nur sehr beschränkt bewährt, so Kressig.

Flurizan beispielsweise hat die Erwartungen seines Herstellers Myriad Genetics nicht erfüllt, sodass die Weiterentwicklung Ende Juni eingestellt wurde. Der Grund für den Stopp waren die Ergebnisse der dritten Testphase. Es sei die grösste und längste Placebo-kontrollierte Studie eines Alzheimermedikaments gewesen, so Robert Green von der Boston University School of Medicine. Flurizan sollte verhindern, dass sich in den Gehirnen von Alzheimerpatienten Plaques bilden. Das sind Ablagerungen von bestimmten Proteinbruchstücken.

Die Studie mit mehr als 1600 Patienten zeigte, dass das Medikament nicht wirkte. Bei den behandelten Patienten schritt das Vergessen ebenso unerbittlich fort wie bei denjenigen in der Kontrollgruppe, die das Scheinmedikament erhalten hatten. Auch Alzhemed, das vermeiden sollte, dass die Proteinbruchstücke, das Beta-Amyloid, verkleben, zeigte nicht den erwünschten Erfolg. Zwar hat die kanadische Firma Neurochem die Substanz noch nicht ganz aufgegeben. Doch die Ergebnisse der grossen Studie mit über 1000 Patienten waren enttäuschend. Es gab kaum einen Unterschied im Krankheitsverlauf zwischen Patienten, die Alzhemed, und solchen, die das Placebo bekamen. Neurochem möchte Alzhemed statt als Medikament nun als Nahrungszusatz auf den Markt bringen. Die Substanz sei ein natürliches Produkt, erklärt Neurochem, dass als Nahrungsmittelzusatz verkauft werden könne, ohne eine effektive Wirkung beweisen zu müssen.

Rückschläge bei der Medikamentenentwicklung gibt es immer wieder. Für die Alzheimerforscher sind diese negativen Ergebnisse aber besonders schmerzhaft, weil sie erstmals Therapien entwickeln wollten, die an der Ursache der Krankheit angreifen. Alle bisherigen Medikamente, die derzeit Millionen von Alzheimerpatienten weltweit schlucken, bekämpfen nur die Symptome der Krankheit. Sie können den zunehmenden Gedächtnisverlust für ein bis zwei Jahre aufhalten.

Ablagerung auflösen

Mit den neuen Therapien wollen die Experten die Ablagerungen im Gehirn der Kranken auflösen, die als Grund dafür gelten, dass massiv Nervenzellen bei den Patienten absterben. Inzwischen stellen einige Forscher die kritische Frage: Ist das Beta-Amyloid in den Plaques tatsächlich die Ursache der tückischen Krankheit?

Denn auch die Impftherapien, welche die Plaques mit Hilfe von Antikörpern auflösen sollen und an die grosse Hoffnungen geknüpft waren, haben keinen Durchbruch gebracht. Bei Mäusen funktionierten diese Impfstoffe tadellos. Sie lösten die Plaques auf, und die Tiere konnten sich wieder besser orientieren. Beim Menschen ist das nicht so einfach. Der erste von der irischen Firma Elan hergestellte Impfstoff AN1792 wurde im Jahr 2000 am Menschen getestet. Die Versuche mussten wegen schwerer Nebenwirkungen, Entzündungen des Gehirns, gestoppt werden. Elan hat die behandelten Patienten aber bis heute weiter begleitet. Acht der inzwischen verstorbenen Patienten haben ihre Gehirne den Forschern zur Verfügung gestellt. Und die bargen eine grosse Überraschung: Offenbar hatten die Geimpften Antikörper gegen die Plaques gebildet, und diese konnten sogar teilweise die Ablagerungen auflösen. Dennoch starben sieben von ihnen komplett verwirrt im Endstadium der Alzheimerkrankheit («Lancet», Bd. 372, S. 216).

Die von anderen Firmen weiterentwickelten Impfstoffe oder die direkte Gabe von Antikörpern gegen Beta-Amyloid scheinen ebenfalls keine Sensationen bereitzuhalten. Bisher haben die Schweizer Firmen Novartis und Cytos bei ihrem Impfstoff CAD106 lediglich verlauten lassen, dass die Patienten diesen gut vertragen haben.

Dass nun die Folgestudie nur mit einer sehr kleinen Patientengruppe durchgeführt wird, könnte ein Hinweis darauf sein, dass auch sie nicht die erhofften Ergebnisse vorweisen können.

Den einzigen kleinen Fortschritt könnte eine Behandlung mit Antikörpern gegen das Beta-Amyloid gebracht haben. Die Firmen Elan und Wyeth spritzten rund 230 Patienten diese Antikörper oder ein Scheinmedikament. Auf den ersten Blick hatte das Präparat ebenfalls keine Wirkung. Erst als die Forscher Teilnehmer, die einen genetischen Risikofaktor für die Alzheimerkrankheit trugen, gesondert betrachteten, sahen sie einen Effekt. Patienten ohne die Genvariante ApoE4 sprachen – leicht – auf die Impfung an. Das ist überraschend, weil Patienten mit dem ApoE4-Gen früher erkranken und mehr Beta-Amyloid im Gehirn ablagern.

Christian Haass von der Ludwig-Maximilians-Universität in München hält diese Forschungsergebnisse zwar auch für «Rückschläge», doch er ist nach wie vor davon überzeugt, dass Beta-Amyloid für das Nervensterben verantwortlich ist. «Das Problem ist, dass alle diese Studien viel zu spät ansetzen», erklärt Haass. Zu dem Zeitpunkt, wenn die Betroffenen geistig abbauen, seien deren Gehirne bereits «voll mit Plaques».

Farbstoff soll Vergessen stoppen

Ob ein ganz anderer Therapieansatz an einem weiteren Protein, dem sogenannten Tau, vielleicht den gewünschten Durchbruch bringt, beschäftigt die Alzheimerexperten derzeit intensiv. Claude Wischik von der Universität von Aberdeen stellte einen altbekannten Farbstoff als mögliche neue Substanz im Kampf gegen das Vergessen vor. Er hatte beobachtet, wie Methylenblau im Labor verhindern konnte, dass sich Tau-Proteine zu Bündeln zusammenlagern.

Wischik untersuchte an über 320 Patienten, ob der Farbstoff einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf hatte. Bei einigen Patienten, die Methylenblau eingenommen hatten, habe sich die geistige Verfassung auch nach gut eineinhalb Jahren nicht verschlechtert. Allerdings sind die Experten skeptisch, die Studie habe einige Fehler, so Haass. Dennoch müsse man offen sein. «Wir dürfen nichts übersehen. Man darf die anderen Veränderungen bei der Alzheimerkrankheit wie zum Beispiel die Tau-Bündel nicht vom Amyloid trennen.»

Vielleicht wird es einmal eine Kombinationstherapie geben, in der man die Wirkung des Risikogens ApoE4 lahmlegt, zusätzlich gegen Beta-Amyloid impft und mit einem Hemmstoff die Tau-Bündel verhindert. Bis dahin ist es aber noch ein langer, steiniger Weg.

Weder Impfung noch direkte Gabe von Antikörpern brachten den Durchbruch.

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